Полногеномное секве­ни­рова­ние когорты зеле­ных марты­шек как инстру­мент био­медицин­ских ис­сле­дова­ний

Африканские зеленые мартышки (верветки) широко используются в биомедицинских исследованиях для изучения строения мозга, поведения, метаболизма и иммунной системы приматов. Подобные исследования опираются на информацию о структуре и вариабельности генома.

Был получен референсный геном верветки и проведено полногеномное секвенирование 719 обезьян из исследовательского центра Vervet Research Colony. Для большинства обезьян из этой когорты доступна комплексная фенотипическая информация: продолжительность жизни, заболевания, информация о рождаемости и пр. В ходе обработки данных был разработан подход к интегрированию данных из геномов, секвенированных с различным покрытием.

В результате был охарактеризован наблюдаемый спектр однонуклеотидных вариантов и коротких вставок и удалений фрагментов генома (инделов) в секвенированных обезьянах. В первую очередь интерес представляют варианты, наиболее вероятно приводящие к потере функции белка (loss-of-function): инделы в кодирующих экзонах, мутации в сайтах сплайсинга и мутации, приводящие к появлению стоп-кодона. Путем поиска таких вариантов, специфичных для групп обезьян, были предложены новые кандидатные гены для таких фенотипов, как высокая смертность новорожденных, катаракта, брадикардия, нарушения обмена веществ. Были определены частоты трансмиссии аллелей loss-of-function вариантов в трио и найдены «уязвимые» гены, избегающие мутаций в обеих копиях. Мы также проанализировали фенотипы обезьян, являющихся носителями болезнетворных несинонимичных мутаций человека из базы данных ClinVar, с целью поиска сходных фенотипических проявлений.

Данный проект является на сегодняшний день наиболее полной попыткой охарактеризовать вариабельность генома приматов и показать, как полученные геномные данные транслируются в прикладные биомедицинские исследования.